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Text File  |  1994-09-24  |  3KB  |  50 lines
  1.        Document 0496
  2.  DOCN  M9490496
  3.  TI    Inhibition of HIV-1 integrase by flavones, caffeic acid phenethyl ester
  4.        (CAPE) and related compounds.
  5.  DT    9411
  6.  AU    Fesen MR; Pommier Y; Leteurtre F; Hiroguchi S; Yung J; Kohn KW;
  7.        Laboratory of Molecular Pharmacology, National Cancer Institute,;
  8.        National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892.
  9.  SO    Biochem Pharmacol. 1994 Aug 3;48(3):595-608. Unique Identifier :
  10.        AIDSLINE MED/94347147
  11.  AB    The inhibition of HIV-1 integrase by flavones and related compounds was
  12.        investigated biochemically and by means of structure-activity
  13.        relationships. Purified enzyme and synthetic oligonucleotides were used
  14.        to assay for three reactions catalysed by integrase: (1) processing of
  15.        3' termini by cleavage of the terminal dinucleotide; (2) strand
  16.        transfer, which models the integration step; and (3) disintegration,
  17.        which models the reversal of the strand transfer reaction. Inhibitions
  18.        of all three reactions by flavones generally occurred in parallel, but
  19.        caffeic acid phenethyl ester (CAPE) appeared to inhibit reaction 2
  20.        selectively. CAPE, however, inhibited reactions 1 and 3 effectively when
  21.        preincubated with the enzyme, suggesting that this compound differs from
  22.        the flavones primarily in requiring more time to block the enzyme. The
  23.        core integrase fragment consisting of amino acids 50-212 retained the
  24.        ability to catalyse reaction 3, and flavones and CAPE retained the
  25.        ability to inhibit. Hence, the putative zinc-finger region that is
  26.        deleted in this fragment is probably not the target of inhibition.
  27.        Inhibition by flavones usually required the presence of at least one
  28.        ortho pair of phenolic hydroxyl groups and at least one or two
  29.        additional hydroxyl groups. Potency was enhanced by the presence of
  30.        additional hydroxyl groups, especially when present in ortho pairs or in
  31.        adjacent groups of three. Inhibitory activity was reduced or eliminated
  32.        by methoxy or glycosidic substitutions or by saturation of the 2,3
  33.        double bond. These structure-activity findings for flavones were
  34.        generally concordant with those previously reported for reverse
  35.        transcriptase and topoisomerase II. These findings are discussed in the
  36.        context of a review of the effects of flavones on various enzymes, the
  37.        possible mechanisms of inhibition, and the potential for building upon a
  38.        general pharmacophore to generate target specificity.
  39.  DE    Base Sequence  Caffeic Acids/*PHARMACOLOGY  Cations, Divalent
  40.        Comparative Study  Dose-Response Relationship, Drug  DNA/DRUG EFFECTS
  41.        DNA Nucleotidyltransferases/*ANTAGONISTS & INHIB/GENETICS
  42.        Flavones/*PHARMACOLOGY  HIV-1/*ENZYMOLOGY  Kinetics  Molecular Sequence
  43.        Data  Oligonucleotides/METABOLISM  Phenethyl Alcohol/*ANALOGS &
  44.        DERIVATIVES/PHARMACOLOGY  Structure-Activity Relationship  JOURNAL
  45.        ARTICLE
  46.  
  47.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  48.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  49.  
  50.